Guía Médica

Traducción de ‘Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome-GeneReviews’ Texto original

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Índice

• Autores
• Características clínicas
• Diagnóstico
• Enfermedades genéticas relacionadas
• Manejo terapéutico y seguimiento
• Consejo genético
• Referencias

Autores

Dra. Alison M Boyce, MD

Pediatra endocrino especializada en la evaluación de enfermedades esqueléticas en niños y adolescentes con especial énfasis en la Displasia Fibrosa/Síndrome de McCune-Albright. Realiza su trabajo investigador en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Bethesda, Maryland, EEUU. Forma parte del equipo de la sección de Enfermedades Esqueléticas y de la Homeostasis Mineral (del inglés Skeletal Disorders and Mineral Homeastasis Section, SDMHS).

Dr. Pablo Florenzano, MD

Endocrinólogo especializado en la evaluación y tratamiento de enfermedades óseas en adultos. Realiza su trabajo investigador en la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dr. Luis Fernández de Castro, PhD

Biólogo del SDMHS del NIH. Realiza investigación básica y traslacional sobre enfermedades óseas y de metabolismo mineral.

Dr. Michael T Collins, MD

Endocrinólogo especializado en enfermedades raras del hueso y del metabolismo mineral. Jefe del SDMHS del NIH.

Traducción al castellano:

Dra. Diana Ovejero Crespo

Endocrina especializada en la evaluación de enfermedades esqueléticas. Actualmente realiza su investigación en el Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar (IMIM) en Barcelona.

Características clínicas

La DF/MAS es secundaria a la activación mosaica de mutaciones en el gen GNAS. Este gen codifica la proteína Gsα, la cual es una subunidad de los receptores acoplados a proteínas G que está involucrada en la vía de señalización del AMP cíclico (cAMP). La mutación puede estar presente en tejidos que deriven tanto del ectodermo, del mesodermo como del endodermo, y frecuentemente afecta a la piel, el esqueleto, y algunos órganos endocrinos. No obstante, dado que la señalización por Gsα está presente en prácticamente todos los tejidos del cuerpo, otras localizaciones pueden verse afectadas también.

La presentación clínica es extremadamente variable: desde hallazgos incidentales sin clínica asociada, a letalidad neonatal. La variabilidad clínica entre individuos es muy elevada, tanto en el número de tejidos afectos como en el grado en el que dichos tejidos están afectados. La manifestación de la enfermedad depende del momento embrionario en el que la mutación tiene lugar, los tejidos afectos, y del papel de Gsα en estos tejidos. Generalmente, las mutaciones que se producen en un momento temprano del desarrollo resultan en una mayor extensión de la enfermedad.

Piel

Manchas café con leche. Estas manchas son frecuentes y suelen ser la primera manifestación de la enfermedad (al nacimiento o al poco de nacer). NO existe una correlación entre el tamaño de las manchas y la extensión de la enfermedad ósea/endocrina. Tampoco existe una relación entre la distribución de las manchas y la localización de la DF.

Displasia Fibrosa

La DF muestra una distribución mosaica en el esqueleto y puede afectar a cualquier parte y cualquier combinación del esqueleto craneofacial, axial y/o apendicular. Los huesos que se afectan más frecuentemente son la base del cráneo y los fémures proximales (Kelly et al 2008).

La DF tiene un amplio espectro de manifestación: desde lesiones aisladas asintomáticas halladas de manera incidental a una enfermedad poliostótica severa que afecte a prácticamente todos los huesos del esqueleto resultando en una incapacitación severa con pérdida de visión, audición y movilidad.

Las lesiones de DF suelen manifestarse durante los primeros años de vida y tienden a aumentar de tamaño durante la infancia. La vasta mayoría de las lesiones se pueden detectar antes de los 10 años de edad, siendo muy raro que aparezcan nuevas lesiones después de los 15 años (Hart et al 2007). En la edad adulta, las lesiones de DF suelen ser menos activas (Kuznetsov et al 2008).

La afectación clínica y la evolución de la DF dependen de la localización y extensión de la enfermedad:

• Esqueleto apendicular:

  • En niños, la presentación típica de DF en el esqueleto apendicular con DF incluye el dolor, la cojera, y/o las fracturas patológicas.
  • El desarrollo de fracturas recurrentes y deformidades progresivas puede resultar en dificultades en la marcha y pérdida de movilidad.

• Región cráneofacial:

  • La DF en esta región puede manifestarse como un “bulto” o como asimetría facial.
  • La expansión de las lesiones cráneofaciales puede derivar en una deformidad facial progresiva (ver Figura 2B), y en raras ocasiones (normalmente asociada a secreción excesiva de hormona de crecimiento) a la pérdida de visión y/o audición secundarias a la compresión de los nervios ópticos y canales auditivos externos, respectivamente (Cutler et al 2006, Boyce et al 2018).

• Columna vertebral:

  • La afectación de las vértebras es frecuente y puede derivar en escoliosis que en raras ocasiones puede ser grave, progresiva e incluso letal (Leet et al 2004b).
  • La falta de tratamiento de la escoliosis progresiva es una de las pocas causas de morbimortalidad temprana en la DF.

El dolor óseo es una complicación muy común de la DF. Aunque el dolor pueda manifestarse a cualquier edad, lo más típico es que no esté presente durante la infancia, aparezca durante la adolescencia, y progrese durante la vida adulta (Kelly et al 2008).

Los quistes óseos aneurismáticos son lesiones rápidamente expansivas llenas de fluido que se originan en lesiones de DF preexistente. El método diagnóstico de detección para estos quistes es la resonancia magnética (RMN). Los síntomas principales incluyen la aparición aguda de dolor intenso y de una deformidad rápidamente expansiva. Si el quiste se localiza en la región cráneofacial y comprime el nervio óptico, podría manifestarse también como pérdida de visión. Así pues, los quistes óseos anuerismáticos tienen asociada una alta morbilidad (ver Manejo terapéutico).

La transformación maligna de la DF es una complicación rara. En varias ocasiones se ha reportado una asociación entre la transformación maligna de la DF con el antecedente de radioterapia (Ruggieri et al 1994). El exceso de hormona de crecimiento también podría constituir un factor de riesgo (Salenave et al 2014).

Apariencia radiográfica clásica de la displasia fibrosa

Las radiografías en el esqueleto apendicular suelen mostrar lesiones expansivas con una apariencia en “vidrio esmerilado”, adelgazamiento de la corteza, e irregularidades endosteales (Ver Figura 2A). En la región cráneo-facial, la DF suele aparecer en las radiografías convencionales como lesiones expansivas escleróticas, y en la tomografía computerizada suelen mostrar una apariencia de “vidrio esmerilado” (Ver Figura 2C). Con el envejecimiento, las lesiones de DF en el esqueleto apendicular tienden a adoptar en las radiografías una apariencia esclerótica, mientras que en la región cráneo-facial adoptan una apariencia “quística” (Figura 2D).

Endocrinopatías

• Pubertad precoz.

  Es muy frecuente en niñas con DF/MAS (~85%). Es habitual que la pubertad precoz sea el síntoma inicial de la enfermedad. Los quistes ováricos recurrentes (Ver Figura 4A) conlleva la producción intermitente de estrógenos lo cual resulta en el desarrollo de senos, aceleración del crecimiento lineal y sangrado vaginal. Durante los intervalos entre la involución de quistes antiguos y la formación de quistes nuevos, el tejido mamario suele involucionar y los niveles de estrógeno sérico retornan a niveles prepuberales. El desarrollo de quistes ováricos suele continuar en la edad adulta, por lo que es frecuente que las pacientes afectas presenten ciclos menstruales irregulares (Lala et al 2007). La torsión ovárica se ha descrito en raras ocasiones en niñas y mujeres con quistes persistentes de gran tamaño (Clark et al 2000).

  La pubertad precoz es menos frecuente en niños con DF/MAS (~10-15%), y es secundaria a la producción autónoma de testosterona (Boyce et al 2012a) resultando en un desarrollo puberal progresivo, incluyendo una aceleración en el crecimiento lineal, crecimiento de vello púbico y axilar, la aparición de acné, y el desarrollo de una comportamiento inapropiadamente agresivo y sexual.

  Tanto en niños como en niñas con pubertad precoz, la producción autónoma prolongada de esteroides sexuales generalmente culmina en la activación del eje hipotálamo-hipofisario y en el desarrollo de pubertad precoz central.

• Fertilidad.

  El efecto de la producción de esteroides sexuales sobre la función gonadal y la fertilidad no han sido adecuadamente caracterizados. Las mujeres con DF/MAS pueden tener quistes recurrentes resultando en periodos irregulares durante la edad adulta (Lala et al 2007). Mientras que muchas mujeres de la cohorte del NIH han conseguido embarazos con éxito, es posible que la interrupción de los ciclos ovulatorios pueda disminuir la fertilidad y aumentar en el tiempo hasta la concepción (observación personal de los autores)

• Alteraciones testiculares.

  Las alteraciones testiculares están presentes en la mayoría de varones con MAS (~85%), y típicamente se manifiestan como macroorquidismo unilateral o bilateral (Boyce et al 2012a). La exploración ecográfica suele mostrar discretas lesiones hiper e hipoecoicas así como microlitiasis, las cuales corresponden a áreas de hiperplasia de células de Leydig y/o Sertoli (Ver Figura 4B).

  Se desconoce el potencial de malignización de estas lesiones testiculares, pero los estudios clínicos disponibles indican que es muy bajo (Boyce et al 2012a).

• Enfermedad tiroidea.

  La afectación de la glándula tiroides es muy frecuente en los pacientes con DF/MAS. Se detectan alteraciones ecográficas tiroideas en aproximadamente la mitad de los individuos con DF/MAS. Estas alteraciones incluyen la presencia de lesiones mixtas solido-quísticas y lesiones sólidas entremezcladas con áreas de tejido de apariencia normal. (Figura 4C y 4D) (Celi et al 2008, Tessaris et al 2012a).

  El hipertiroidismo suele afectar al 10-30% de los individuos con DF/MAS y es el resultado de tanto el incremento de producción hormonal como del incremento de la conversión de tiroxina (T4) a triyodotironina (T3) (Celi et al 2008). El hipertiroidismo suele ser leve o moderado, pero en ocasiones puede ser más grave pudiendo incluso llegar a provocar una tormenta tiroidea durante la inducción anestésica prequirúrgica (Lawless et al 1992).

  El hipertiroidismo no tratado puede resultar en el adelanto de la edad ósea, en la elevación del remodelado óseo y en fracturas.

  La transformación maligna de los tejidos tiroideos afectos puede ocurrir de manera excepcional (Collins et al 2003).

• Pérdida urinaria de fosfato mediada por FGF23.

  La producción aumentada de la hormona factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) en áreas de DF puede resultar en una tubulopatía renal con pérdidas urinarias de fosfato (Collins et al 2001). No obstante, no es frecuente que se detecte hipofosfatemia franca en pacientes con DF dado que la mayor parte del FGF23 producido, es degradado en el tejido displásico (Bhattacharyya et al 2012). El grado de sobreproducción de FGF23 en pacientes con DF suele correlacionarse con el grado de extensión de la enfermedad esquelética, por lo que los casos de hipofosfatemia franca sólo afecta a individuos con una afectación esquelética extensa (Rimunucci et al 2003).

  En pacientes con DF/MAS las pérdidas urinarias de fosfato pueden aparecer de manera intermitente durante el transcurso de la vida del paciente, siendo más pronunciadas en periodos de crecimiento esquelético rápido. También es habitual que las alteraciones del fosfato desparezcan a medida que el individuo envejece (Kuznetsov et al 2008).

  Los individuos que presenten hipofosfatemia franca tiene un riesgo incrementado de padecer raquitismo, osteomalacia, fracturas y dolor óseo (Lee et al 2004a).

• Exceso de producción de hormona de crecimiento.

  Aproximadamente un 15-20% de los individuos con DF/MAS son portadores de la mutación GNAS patogénica en la hipófisis anterior lo cual puede resultar en la producción autónoma de hormona de crecimiento (GH). Se estima que el 80% de los individuos que presente exceso de GH también presentarán hipeprolactinemia de manera concomitante (Salenave et al 2014).

  El exceso de GH en individuos con DF/MAS suele manifestarse inicialmente con aceleración del crecimiento lineal y pueden llegar a desarrollar características de acromegalia. Clínicamente, el exceso de GH debe diferenciarse de la pubertad precoz y del hipertiroidismo, los cuales también se asocian a una aceleración en el crecimiento lineal.

  El exceso de GH no tratado se asocia con la expansión de las lesiones de DF en la región cráneo-facial resultando en macrocefalia y un riesgo aumento en la pérdida de agudeza visual (Boyce et al 2013) (ver Figura 2B).

• Hipercortisolismo.

  En raras ocasiones, los bebés con DF/MAS pueden debutar con un síndrome de Cushing secundario a un exceso de producción de cortisol por la glándula adrenal fetal (Brown et al 2010, Carney et al 2011). Los síntomas suelen desarrollarse durante el periodo neonatal y pueden llegar a ser muy graves resultando incluso en la muerte. La regresión espontánea de este síndrome de Cushing se ha reportado en aproximadamente la mitad de los supervivientes, presuntamente secundaria a la involución de la glándula fetal adrenal.

• Afectación hepática.

  • La hepatitis y la colestasis neonatales pueden llegar a ser pronunciadas en bebés, aunque su intensidad suele mermar con la edad, evolucionando a formas leves persistentes (Silva et al 2000, Ikawa et al 2016).
  • Se han identificado y reportado adenomas hepáticos portadores de la mutación GNAS patogénica (Gaujoux et al 2014).
  • No se han descrito casos de insuficiencia hepática en adultos con DF/MAS.

• Afectación grastrointestinal.

  • El reflujo gastroesofágico se manifiesta en la infancia y puede ser severo.
  • Los pólipos en el tracto gastrointestinal superior han surgido recientemente como un hallazgo común en individuos con DF/MAS (Wood et al 2017).

• Afectación pancreática.

  Aproximadamente un 15% de los individuos con DF/MAS presentan alteraciones pancreáticas incluyendo:

  • Pancreatitis
  • Neoplasias mucinosas papilares intraductales (IPMN), las cuales pueden presentar diversos grados de displasia (Gaujoux et al 2014, Wood et al 2017).
  • Se ha reportado un caso de un paciente con un carcinoma pancreático derivado de un subtipo de IPMN intestinal (Parvanescu et al 2014).

Mixomas

Se han identificado mixomas intramusculares benignos y asintomáticos de manera incidental.

Alteraciones hematológicas

Se han descrito casos de individuos con DF/MAS con insuficiencia medular con pancitopenia y hematopoyesis extramedular que han requerido una esplenectomía (Mahdi et al 2017, Robinson et al 2018).

Cáncer de mama

Es posible que el riesgo de cáncer de mama en mujeres con DF/MAS esté incrementado y que ocurra en edades más tempranas que en la población general. No obstante, la mutación patogénica en GNAS sólo se ha identificado en aproximadamente la mitad de los tumores de mama que han sido estudiados en mujeres con DF/MAS (Majoor et al 2018a).

Calidad de vida

Varios estudios han demostrado que los individuos con DF/MAS tienen alteraciones en el funcionamiento físico que suele tener una buena correlación con la extensión y gravedad de la enfermedad. No obstante, los individuos afectos suelen preservar el funcionamiento social y emocional. Estos hallazgos tienen relevancia a nivel pronóstico y proporciona alivio a los padres (Kelly et al 2005, Majoor et al 2018b).

Correlación genotipo – fenotipo

No se conocen correlaciones entre un determinado genotipo y el fenotipo.

A día de hoy, sólo se han identificado mutaciones en los codones p.Arg201 y p.Gln227 de GNAS. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el grado de mosaicismo y los tejidos afectos.

Nomenclatura

La asociación de mixomas intramusculares con DF/MAS se denomina síndrome de Mazabraud (Cox et al 2017).

Prevalencia

El MAS es una entidad muy rara. Actualmente, no existen datos de prevalencia fiables pero se estima que estará entre los 1:100.000 a 1:1.000.000 nacidos.

Por otro lado, la DF (especialmente la DF monostótica), no es rara. De hecho se estima que constituye hasta un 7% de todos los tumores óseos benignos.

La DF/MAS afecta a ambos sexos y no se ha visto que afecte con mayor frecuencia a ninguna población en particular.

Diagnóstico

Diagnóstico de la displasia fibrosa (DF) y del síndrome de McCune-Albright (MAS) se suele realizar mediante pruebas clínicas, aunque a día de hoy no se han publicado criterios diagnósticos oficiales.

Hallazgos Sugestivos

Se debe sospechar la presencia de DF/MAS en individuos con cualquiera de los siguientes hallazgos:

Piel

Los pacientes pueden presentar unas lesiones cutáneas típicas denominadas manchas “café con leche”.

Los bordes suelen ser irregulares y serrados. En Estados Unidos se conoce este patrón como “Costa de Maine”. La distribución de las lesiones suele respetar la línea media del cuerpo (aunque no siempre) y sigue las denominadas líneas de Blaschko, las cuales reflejan patrones de migración de células embrionarias (ver figura 1).

A. Lesiones cutáneas en un recién nacido respetando la línea media del cuerpo y mostrando una distribución que refleja los patrones de la migración de las células embionarias (líneas de Blaschko).

B. Manchas “café con leche” típicas con un aspecto serrado e irregular que afectan al tórax, la cara y el brazo.

C. Manchas “café con leche” de aspecto característico en la nuca y en la hendidura glútea.

Esqueleto

La Displasia Fibrosa (DF) es un trastorno en el que el hueso y la médula ósea normales son sustituidos por un tejido fibroso. Esto conlleva un incremento del riesgo de fracturas, deformidades, deterioro funcional, y dolor.

• La DF puede clasificarse como monostótica (sólo está afectado un hueso), o poliostótica (afectación de más de un hueso).
• La DF puede afectar cualquier parte del esqueleto cráneo-facial, axial o apendicular (ver Figura 2).

A. Fémur proximal con la típica apariencia radiológica de la DF de “vidrio esmerilado”. El fémur presenta la deformidad en coxa vara denominada en inglés “cayado de pastor” la cual constituye la deformidad esquelética más frecuente en pacientes con DF. B. Imagen de TAC tridimensional reconstruida de un paciente de 26 años con afectación cráneo-facial y secreción excesiva de hormona de crecimiento resultando en macrocefalia y deformidad facial severa. C. Imagen de TAC de una niña de 10 años mostrando la típica apariencia de “vidrio esmerilado” en pacientes jóvenes. Es muy frecuente que los canales ópticos estén recubiertos de DF en aquellos pacientes con DF cráneo-facial (flechas blancas). A pesar de ello, la capacidad visual no se suele afectar. D. Imagen de una mujer de 40 años mostrando hallazgos típicos de la DF cráneo-facial en un individuo de mayor edad en la que se visualiza una apariencia más esclerótica con componentes mixtos quístico-sólidos (flechas blancas). En este caso también hay un recubrimiento de DF alrededor de los nervios ópticos sin afectación visual. E. Gammagrafía ósea con Tecnecio-99 postero-anterior (izquierda) y antero-posterior (derecha), mostrando una captación parcheada en las localizaciones afectadas de DF incluyendo el cráneo, las costillas, el fémur y la tibia (flechas), coherente con la naturaleza mosaica de la enfermedad.

Ante la sospecha de DF, es aconsejable realizar una gammagrafía ósea durante la evaluación radiológica inicial.

Las áreas afectadas que hayan sido identificadas mediante gammagrafía, deberían ser evaluadas más detalladamente mediante radiografías y/o una tomografía computerizada (TAC) craneal dependiendo de la localización y extensión de la enfermedad.

En la Figura 3 se exponen las pruebas de evaluación recomendadas para el diagnóstico de DF.

Endocrino

Se pueden identificar las siguientes alteraciones:

• Pubertad precoz de origen periférico (independiente de la secreción de gonadotropinas).
• Lesiones testiculares incluyendo la hiperplasia por células de Leydig y/o Sertoli. Pueden o no estar asociadas a pubertad precoz de origen periférico. Estas lesiones tienen una apariencia ecográfica característica (ver Figura 4B).
• Lesiones tiroideas con apariencia ecográfica característica, asociadas o no a hipertiroidismo autoinmune (ver Figuras 4C y 4D).
• Secreción excesiva de hormona de crecimiento.
• Pérdida renal de fosfato secundaria a la secreción excesiva de factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) con o sin hipofosfatemia asociada.
• Hipercortisolismo neonatal.

A. Ecografía pélvica en una niña de 7 años mostrando un quiste ovárico complejo unilateral (delimitado por las cruces). El útero tiene un tamaño prepúber (flecha).

B. Ecografía testicular en un adulto mostrando una lesión heterogénea con elementos mixtos sólidos y quísticos.

C&D. Hallazgos tiroideos ecográficos típicos del Síndrome de McCune-Albright incluyendo la apariencia heterogénea y quística (de “queso suizo”).

Establecimiento del diagnóstico

El diagnóstico de DF/MAS puede establecerse en individuos que presenten 2 o más hallazgos clínicos típicos. Para confirmar el diagnóstico en aquellos individuos en los que el único hallazgo clínico sea la DF monostótica, se requerirá la identificación de las variantes patogénicas en el gen GNAS (codones p.Arg201 (>95% de los casos, siendo especialmente frecuente la sustitución por cistina e histidina (p.Arg201Cys y p.Arg201His)) y p.Gln227 (<5% de los casos siendo especialmente frecuente la sustitución por Leucina (p.Gln22Leu)).

El análisis mediante métodos basados en la secuenciación por PCR tiene una mayor sensibilidad si se realiza sobre tejido afecto:

• 80% en tejido afecto.
• 20-30% en linfocitos de sangre periférica.

Notas:

1. La detección de variantes patogénicas, es decir de mutaciones, depende del nivel de mosaicismo en el tejido y de la sensibilidad de la técnica. La tasa de identificación de la mutación de GNAS p.Arg201 usando técnicas de PCR estándar es más elevada cuando los tejidos analizados son órganos y menor cuando se realiza sobre especímenes cutáneos (Lumbros et al 2004). La capacidad para detectar mosaicismo afecta la tasa de detección de la técnica (ver Sección de Genética Molecular y Tabla 8).
2. El análisis directo de los codones puede realizarse secuenciando los exones 8 y 9 de GNAS. Si se identificasen variantes en el gen GNAS diferentes de aquellas ya reportadas y asociadas a FD/MAS, se interpretarían como variantes de significado incierto.
3. La proteína Gsα se expresa en casi todos los tejidos procedentes de los alelos GNAS materno y paterno. No obstante, GNAS es un locus complejo donde el “imprinting” del gen puede resultar en transcritos y fenotipos alternativos.
4. Cuando se emplean primers modificados (ácido nucleico peptídico)(Bianco et al 2000) y a su vez se emplea la técnica de Next Generation Sequencing (NGS), la tasa de detección de la variante p.Arg201 es del prácticamente 100% en tejidos afectos y hasta en un 75% en los leucocitos de sangre periférica (Narumi et al 2013).

Enfermedades genéticas relacionadas

Mientras que la DF/MAS son secundarias a mutaciones activadoras en GNAS, la pérdida de función en GNAS pueden dar lugar a una serie de fenotipos característicos. Asimismo, dado que GNAS es un gen improntado (del inglés “genetic imprinting”), el fenotipo varía según el origen materno o paterno del alelo mutado y del grado de impronta genética que tiene lugar en un tejido determinado. En la Tabla 1 se muestran una lista de fenotipos secundarios a variantes inactivadoras patogénicas en GNAS (ver trastornos de la activación GNAS).

Se han identificado mutaciones típicas de la DF/MAS del gen GNAS en varios tumores esporádicos (incluyendo tumores de hipófisis, páncreas, mama, y colon) no asociados a ningún otro rasgo de DF/MAS. La predisposición a desarrollar este tipo de tumores no es hereditaria. Para más información ver la sección “Genética Molecular”.

Tabla 1. Trastornos genéticos secundarios a variantes germinales que causen la inactivación de GNAS

(1) El pseudohipoparatiroidismo Ib puede ser también causado por la deleción heterocigota del gen STX16.

Diagnóstico diferencial

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

La NF1 y la DF/MAS comparten varias características clínicas incluyendo la presencia de manchas café con leche y alteraciones esqueléticas. A diferencia de las manchas café con leche típicas del MAS que suelen tener bordes irregulares, las manchas en la NF1 suelen tener bordes lisos. Respecto a alteraciones esqueléticas, en la NF1 es habitual el desarrollo de la cifoescoliosis, displasia esfenoidal, adelgazamiento cortical y arqueamiento de los huesos largos, especialmente de la tibia, que puede evolucionar a pseudoartrosis. Otros rasgos distintivos de la NF1 son los tumores del sistema nervioso central como los neurofibromas y los gliomas ópticos, los hamartomas pigmentados del iris, y las pecas axilares. La NF1 es causada por mutaciones heterocigotas en el gen NF1 y es de herencia autosómica dominante.

Síndrome hipofosfatémico cutáneo esquelético (CSHS)

Este síndrome se caracteriza por la presencia de nevus epidérmicos y/o melanocíticos, una displasia esquelética mosaica, e hipofosfatemia mediada por FGF23. Otros órganos también pueden verse afectados como los ojos, el cerebro, y el sistema vascular entre otros (Ovejero et al 2016). Similarmente a la DF/MAS, es una enfermedad genética mosaica, pero en este caso las mutaciones patogénicas ocurren en los genes HRAS y NRAS.

Lesiones esqueléticas fibro-óseas

Hay lesiones que pueden tener una apariencia radiológica y/o histológica similar a la DF. Estas lesiones suelen ser únicas, no están asociadas con otras alteraciones extra-esqueléticas, y no son portadoras de la mutación GNAS patogénica.

Tumor de células gigantes: Son lesiones adquiridas con rasgos histopatológicos parecidos a la DF, incluyendo la proliferación de las células estromales de la médula ósea y la presencia de células gigantes multinucleadas. Los tumores de células gigantes son habitualmente benignos pero pueden producir destrucción ósea a nivel local y muy raramente, metastatizar. Fibromas osificantes: Son lesiones benignas que habitualmente afectan a la mandíbula y maxilar como una masa expansiva, firme e indolora. Los fibromas osificantes suelen ser más agresivos que la DF cráneo-facial y se tratan mediante la extirpación quirúrgica.

Displasia osteofibrosa

Estas lesiones aparecen habitualmente en niños menores de 10 años y afectan con mayor frecuencia a la tibia anterior. Los niños afectos suelen manifestar una tumefacción localizada indolora, y en raras ocasiones, con fracturas o deformidad. Las radiografías muestran lesiones radiolúcidas bien definidas con un borde esclerótico característico alrededor de la superficie intracortical.

Querubismo

Se caracteriza por el crecimiento progresivo de lesiones fibro-óseas principalmente en la mandíbula y el maxilar. Suele manifestarse en la infancia con un agrandamiento bilateral y simétrico de la parte inferior de la cara proporcionando un aspecto típico de “querubín” en la que los ojos parecen estar mirando hacia arriba. La deformidad facial progresa durante la infancia y la pubertad, tras la cual ocasionalmente involuciona espontáneamente. En la mayoría de los casos, el querubismo es consecuencia de mutaciones heterocigotas en el gen SH3BP2 y sigue un patrón de herencia autosómico dominante.

Manejo terapéutico y seguimiento

Evaluaciones tras el diagnóstico inicial

Tras confirmarse el diagnóstico de DF/MAS, se debe realizar un estudio para determinar la extensión de la enfermedad en los individuos afectos. Los autores de esta revisión recomiendan realizar los estudios detallados en la Tabla 2 si no se han realizado hasta ese momento.

(1) Ver Figura 3 en la que se exponen los estudios recomendados para evaluar el esqueleto tras el diagnóstico. ORL: sistema otorrinolaringológico; RGE: reflujo gastro-esofágico.

Tratamiento de las manifestaciones

El manejo más efectivo de la enfermedad se suele conseguir mediante la colaboración de un equipo médico multidisciplinar incluyendo endocrinólogos, traumatólogos, oftalmólogos, otorrinolaringólogos, cirujano endocrino, genetistas, médicos rehabilitadores y fisioterapeutas.

1. Stanton et al 2012, Leet et al 2016
2. Leet et al 2004b, Mancini et al 2009
3. Leet et al 2012, Manjila et al 2013
4. La descompresión profiláctica del nervio óptico para reducir el riesgo de pérdida visual está contraindicada ya que de hecho aumenta el riesgo de pérdida visual: Leet et al 2002, Cutler et al 2006, Amit et al 2011.
5. Paul et al 2014.
6. El tratamiento con alendronato oral no es efectivo para el control del dolor óseo (Boyce et al 201)
7. hh
8. hh

1. Ver Figura 12. La mayoría de las niñas tendrán una disminución en el número de sangrados menstruales durante el tratamiento.
2. Feuillan et al (2007)
3. El tratamiento con letrozol produjo efectos beneficiosos prolongados sobre la maduración esquelética, velocidad de crecimiento, y talla final adulta (Estrada et al 2016).
4. Ver Figura 13. La pubertad precoz no es frecuente en varones.
5. Boyce et al 2012a.
6. Dada la exposición prematura a esteroides sexuales (ver Descripción Clínica), la pubertad precoz central puede presentarse a pesar de que el/la niño/a tuvieran un buen control de la pubertad precoz periférica.
7. Ver Figura 14. La radioablación debe evitarse (Ver Agentes/Situaciones a evitar).
8. Tessaris et al 2012a.
9. Ross et al 2016.
10. Se debe realizar con un cirujano endocrino con mucha experiencia para minimizar el riesgo de complicaciones y optimizar los resultados.
11. Los marcadores de remodelado óseo (p.ej. la fosfatasa alcalina), puede estar elevados de manera constitutiva y no son un marcador útil de respuesta al tratamiento para la enfermedad esquelética.
12. Boyce et al 2013, Salenave et al 2014.
13. El tratamiento con radiación puede ser efectivo en casos refractarios, pero se ha asociado a la transformación maligna de la DF cráneo-facial (Hansen &Moffat 2003, Liu et al 2011).
14. La cirugía puede ser técnicamente compleja o imposibilitada por la presencia de DF cráneo-facial. Asimismo, dada la infiltración difusa de las células somatotrofas (células pituitarias productoras de GH), los individuos afectos requieren una hipofisectomía total si se intervienen mediante cirugía. Esto resulta en un hipopituitarismo total (Vortmeyer et al 2012).
15. Esta clase de medicamentos puede tener un efecto en el tratamiento de exceso de GH en aquellos individuos con elevaciones leves de GH e IGF-1, con o sin hiperprolactinemia asociada (Katznelson et al 2014).
16. Ver Figura 16; es difícil establecer guías de práctica clínica especificas dada la rareza del síndrome de Cushing neonatal.
17. Se prefiere sobre el ketoconazol en niños con alteraciones hepáticas.
18. La decisión de realizar o retrasar la adrenalectomía se debe individualizar, teniendo en cuenta la severidad de la enfermedad, la capacidad de controlar los niveles de cortisol con el tratamiento farmacológico, y los efectos potenciales del hipercortisolismo continuo sobre el desarrollo neuronal.
19. Tanaka et al 2012.

1. Mahdi et al. (2017), Robinson et al (2018)
2. Majoor et al (2018a)

Circunstancias y agentes a evitar

• Los deportes de contacto y otras actividades que entrañen un alto riesgo físico deberían evitarse en aquellos individuos con gran afectación esquelética.
• Evitar la descompresión profiláctica del nervio óptico (ver Tratamiento de las Manifestaciones).
• La extirpación quirúrgica de quistes ováricos se debe realizar en circunstancias muy específicas y con gran cautela.
• La radioterapia no esta indicada para el tratamiento de la DF. La exposición a radiación debe estar limitada en general en pacientes con DF dado el riesgo potencial para la transformación maligna (Ruggieri et al 1994).
• La ablación con yodo radioactivo también se debe evitar dado la captación preferencial por tejido tiroideo portador de la mutación lo cual podría incrementar el riesgo de malignidad en el tejido tiroideo sano.

Manejo durante el embarazo

Si bien es cierto que los efectos del embarazo sobre el hueso y las enfermedades endocrinas en mujeres con DF/MAS no han sido bien estudiadas, según la experiencia de los autores la mayor parte de las mujeres con DF que se embarazan, no sufren un empeoramiento de las manifestaciones asociadas a la enfermedad.

Terapias en Investigación

Buscar en ClinicalTrials.gov para pacientes en EEUU y en www.ClinicalTrialsRegister.eu en aquellos que vivan en Europa. Estas páginas contienen información sobre ensayos clínicos para una gran variedad de enfermedades.

NOTA: es posible que en el momento en el que usted consulte estas páginas, no haya ensayos clínicos activos para la DF/MAS.

Consejo Genético

El consejo genético es el proceso en el que se proporciona información a individuos afectos y familiares sobre la naturaleza, los patrones de herencia genética, e implicaciones de una determinada alteración genética para ayudarles a tomar decisiones personales y médicas informadas. La siguiente sección no pretende abordar todas las cuestiones personales, culturales, o éticas que un individuo pueda presentar en relación a su condición ni tampoco puede sustituir la visita con un genetista profesional.

Patrón de Herencia Genética

La Displasia fibrosa/Síndrome de McCune-Albright no se heredan:

• No hay ningún caso descrito de transmisión vertical.
• La información molecular disponible indica que todos los individuos afectos son mosaicos para la mutación GNAS la cual se origina durante el desarrollo embrionario temprano.

Riesgo a otros familiares

Padres del probando: No se ha descrito ningún caso en el que los padres de un individuo con DF/MAS presenten manifestaciones típicas de la enfermedad. Tampoco son hallazgos esperables dada la naturaleza somática de la enfermedad.

Hermanos y otros familiares del probando: dada que la DF/MAS se origina por una mutación somática, el riesgo que tiene un hermano y otros familiares de desarrollar la enfermedad es el mismo que el de la población general, es decir, no se requiere realizar una evaluación a los familiares del probando.

Riesgo de recurrencia: El riesgo de recurrencia de esta enfermedad en embarazos posteriores no está incrementado respecto al de la población general. No se requiere realizar una evaluación especial a los familiares del probando.

Hijos del probando: no existen casos descritos de transmisión vertical de la DF/MAS. Se especula que la transmisión vertical resultaría en la letalidad del embrión.

Test prenatal: Dado que la DF/MAS es secundaria a una mutación somática postzigótica y que no se hereda, no está indicado realizar diagnóstico prenatal para esta enfermedad.

Banco de DNA: se refiere al almacenaje de muestras de DNA típicamente extraídas de leucocitos de sangre periférica. Dado que es muy probable que la metodología empleada para el diagnóstico genético, y nuestros conocimientos sobre genética en general, mejoren en un futuro, podría ser de utilidad el almacenamiento de muestras de DNA de individuos afectos.

Genética molecular

Estructura del gen: GNAS es un locus complejo sometido a impronta genética (genetic imprinting) con 4 exones y promotores del cual derivan múltiples productos génico (Weinstein et al 2004). El locus cromosómico es 20q13.32. El producto génico principal de GNAS, derivado del exón 1, es la subunidad alfa de la proteína fijadora de nucleótido de guanina (Gsα) la cual está expresada en los tejidos de forma ubicua. Las entradas OMIM para el locus GNAS son 139320 y para MAS 174800.

Variantes patogénicas: Se ha identificado la mutación somática con cambio de sentido (missense mutation) p.Arg201 en más del 95% de los casos publicados de DF/MAS. Las variantes patogénicas más frecuentes son p.Arg201His y p.Arg201Cys (Lumbroso et al 2004). Más raramente, la arginina es sustituida por serina, glicina o leucina. También se ha reportado, aunque de manera excepcional, la variante patogénica p.Gln227 (Idowu et al 2007).

Hay métodos experimentales que se están desarrollando para aumentar la sensibilidad de identificación de las variantes patogénicas e incluso la cuantificación del porcentaje de células mutadas en una muestra (Bianco et al 2000, Narumi et al 2013, de Sanctis et al 2017) (ver Tabla 7). Estos métodos podrían incluso facilitar el diagnóstico en muestras de leucocitos de sangre periférica.

1. La capacidad de detección de la variante depende del nivel de mosaicismo en el tejido y de la sensibilidad de la técnica empleada. La tasa de detección más elevada de la variante p.Arg201 usando PCR convencional se da órganos endocrinos, mientras que la más baja se da en muestras de piel. Lumbroso et al 2004, Kalfa et al 2006
2. Bianco et al 2000
3. Narumi et al 2013
4. De Sanctis et al 2017

Estudios recientes han implicado a variantes alternativas de transcripción de GNAS en la patogénesis de DF/MAS. Se ha identificado una variante, p.Arg543His, en el producto de transcripción XLαs de Gsα (correspondería a la posición p.Arg201His en Gsα), en individuos con variantes patogénicas de origen paterno. También se ha identificado una mutación en la proteína secretora neuroendocrina (NESP55), que es otro producto de transcripción de GNAS, en tejidos afectos de individuos con variantes patogénicas de origen materno. Se han realizado estudios funcionales in vitro en XLα natural que han demostrado que esta variante de GNAS tiene la capacidad de inducir la actividad de la adenil ciclasa de manera efectiva, sugiriendo que esta variante podría contribuir a la patogénesis de la DF (Mariot el al 2011).

Producto genético normal: GNAS codifica la proteína Gsα la cual está asociada a la vía del AMP cíclico (cAMP). Gsα es un componente clave de muchas vías de señalización hormonal. Su rol principal es el de acoplar la proteína G con la adenil ciclasa resultando en la producción intracelular de cAMP. En su estado inactivo, la proteína Gsα forma un heterotrímero con las subunidades Gsß y Gsy, el cual va unido a una molecula de GDP. Tras la unión del ligando al receptor acoplado a la proteína G, se produce una sustitución de GDP a GTP lo cual resulta en la disociación de Gsα de las otras subunidades y en la interacción con la adenil ciclasa para inducir la producción de cAMP. Un mecanismo de actividad GTPasa hidroliza el GTP a GDP resultando en el cese de la generación de cAMP y en el reensamblaje del heterotrímero α-ß-y.

Producto genético anómalo: Las variantes patogénicas asociadas a la DF/MAS del gen GNAS p.Arg201 y p.Gln227 alteran la actividad GTPasa de Gsα causando la hiperactividad de la proteína y la producción excesiva de cAMP (Landis et al 1989).

Las manifestaciones clínicas del DF/MAS varían desde hallazgos incidentales asintomáticos a la letalidad neonatal. El fenotipo de la DF/MAS es un reflejo del rol de Gsα en ese tejido y de los tejidos portadores de la mutación. La distribución de los tejidos afectos es un reflejo del momento del desarrollo embrionario en el que ocurrió la mutación y en la capacidad de diferenciarse en diferentes tejidos de la célula mutada. Es probable que las células madre de algunos tejidos no toleren la mutación de Gsα y se eliminen durante el desarrollo embrionario. Por ejemplo, se especula que, aunque la señalización por Gsα sea muy importante en el cartílago de crecimiento, este tejido seguramente elimine las células mutadas ya que casi nunca está afectado en DF/MAS.

Las mutaciones de GNAS asociadas a la DF/MAS son el resultado de mutaciones somáticas postzigóticas por lo que es una enfermedad que existe exclusivamente el estado mosaico. Se especula que, si esta mutación existiera a nivel germinal, es decir, si todas las células estuvieran afectadas, resultaría en la letalidad embrionaria.

Cáncer y tumores benignos

Las variantes de GNAS asociadas a DF/MAS p.Arg201 y p.Gln221 (conocidas como el oncogén gsp) se han descrito en tumores benignos (Landis et al 1989) y malignos (Wood et al 2007). No obstante, la presencia aislada de estas variantes de GNAS es insuficiente para la transformación maligna de tejidos afectos, aunque probablemente predisponga para la aparición de nuevas mutaciones a nivel genético y/o epigenético.

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